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jeudi 1 décembre 2011

DENOSUMAB (PROLIA, AMGEN) POUR L'OSTEOPOROSE

Denosumab (Prolia, Amgen) pour l'ostéoporose

Approbation de la FDA et EMA

Denosumab est un anticorps monoclonal entièrement humain révolutionnaire approve par la FDA et l'EMA en 2010. Il a été vite suivi à la trace par FDA pour le traitement et la prévention d'ostéoporose post-ménopausée, le traitement et la prévention de perte osseuse dans l'hormone a traité des patients de cancer du sein et la prostate. Le comité consultatif FDA (13 août 2009), pour passer en revue la sécurité et l'efficacité, recommande l'approbation pour le traitement de perte osseuse à haut risque l'ostéoporose post-ménopausée chez les femmes et l'ablation d'hormone a traité des hommes avec le cancer de la prostate, avec des avertissements « de boîte noirs » pour des effets secondaires sérieux et conformément au programme REMS. Le programme Denosumab pourrait avoir des pics de vente dans cette gamme de 5 milliards de $ après l'approbation aux États-Unis, l'Europe, le Japon et d'autres marchés majeurs.. Des nouvelles indications supplémentaires peuvent suivre et il pourraient augmenter les ventes de 1 milliard de $ en 2012 en raison du besoin médical non satisfait de patients et des fournisseurs de santé .Des données cliniques publiées dans le domaine public indiquent une sécurité supérieure et un profil d'efficacité. Denosumab (Prolia, Amgen) après examen de la FDA et EMA est approuvée avec avertissement encadré de noir et sous rems.

Table des matières



 



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LES AUTEURS 


Krishan Maggon
Consultant Pharmaceutical Biotechnology R&D & Advisor
Geneva, Switzerland & New York, USA





Salim Djelouat
Salim Djelouat
Professor Medical Analyses and Medical bacteriology / Scientific Author / knolAuteur
Patrick Lahaye
Patrick Lahaye
Infographiste 2D & 3D, Webmaster, Belgique


 

Remerciements

Merci à M. Jean-Antoine de Mandato (PDP, Genève) pour la fourniture d'installations de bureau et de soutien administratif.

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Denosumab (Prolia, Amgen) examen et d'approbation de la FDA Images


De CDC PHIL ID 2647
 
Photomicrographie de cellules leucémiques colorés avec un anticorps fluorescent
 
 
CDC PHIL ID 6511
Micrographie de la gonorrhée colorés avec un anticorps fluorescent spécifique
 
 
 
 

Denosumab (Prolia, Amgen) Introduction


Denosumab (FDP) est un anticorps monoclonal IgG2 humain qui se lie à RANKL (Receptor Activator pour k facteur nucléaire B ligand) et empêche l'activation de RANKL. Surproduction RANKL joue un rôle important dans la pathogenèse de l'ostéoporose, l'arthrite rhumatoïde, système immunitaire et certains cancers. L'inhibition de RANKL, à son tour entraîne l'inhibition de la formation des ostéoclastes, la fonction et la survie. Ostéoclastes jouent un rôle important dans la perte osseuse au cours de la ménopause et après la thérapie d'ablation d'hormones, ce qui entraîne Thining osseuse et une prédisposition accrue aux fractures après la chute.
C'est dans les études cliniques avancées pour des indications supplémentaires pour le cancer des os et des métastases osseuses, myélome multple et l'arthrite rhumatoïde.
 
Denosumab est une percée anticorps monoclonal entièrement humain en attente d'approbation de la FDA et l'EMEA (à la fois probablement dans les prochains mois). Il a été accéléré par la FDA pour le traitement et la prévention de l'ostéoporose post-ménopausique, le traitement et la prévention de la perte osseuse d'hormones dans la prostate et des patients atteints de cancer du sein. Denosumab est un anticorps monoclonal entièrement humain administrée par injection sous-cutanée de 60 mg tous les 6 mois. Le prix du traitement n'a pas été fixée mais elle mai être de l'ordre de 1500 $ à 6000 $ par injection ou 1000 $ par mois.

Examen et d'approbation de la FDA


Le Comité consultatif de la FDA pour la santé reproductive Médicaments (ACRHD, 13-14 août 2009) pour examiner l'innocuité et l'efficacité n'ont recommander l'approbation des avertissements de boîte noire pour les effets secondaires graves et en vertu de l'évaluation des risques et la stratégie d'atténuation REMS que pour les anticorps monoclonaux les plus récents. Sous REMS un guide des médicaments et une communication prestataire Healtcare plan de formation et mai être requis par la FDA. Le comité consultatif a recommandé à l'approbation du denosumab pour le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique et le traitement de la perte osseuse chez les patients subissant une ablation d'hormones pour le cancer de la prostate. Le Comité a recommandé de ne pas approuver Prolia pour traiter ou prévenir la perte osseuse chez les femmes atteintes du cancer du sein subir l'ablation d'hormones jusqu'à ce que des données supplémentaires sont disponibles. Le Comité a également recommandé de ne pas approuver Prolia pour prévenir la perte osseuse chez les patients à faible risque dans les trois populations. Wall Street a réagi négativement à des nouvelles et des actions d'Amgen ont baissé après les nouvelles. La FDA doit prendre une décision d'ici le 25 Juillet 2010. 

 
Diapos de Amgen   _______

Le dossier soumis à la FDA et l'EMEA pour l'approbation réglementaire contient des données de 30 études cliniques et inclus 10.500 patients souffrant d'ostéoporose post-ménopausique et 1700 patients traités avec l'ablation hormonal patients atteints de cancer du sein et la prostate. Programme d'essais sur le cancer Amgen inclus 8000 patients. Aucun anticorps monoclonaux ou agent biologique avait étudié tant de malades pendant de longues périodes allant de 2-5 ans avant son approbation. Amgen a proposé à la FDA de suivre 5000 patients atteints de cancer et l'ostéoporose fin ses essais cliniques pour aussi longtemps que dix ans pour détecter un risque accru d'infections, d'événements cardiovasculaires et le cancer. Une étude d'observation utilisant des données de soins de santé de base comportant 380000 femmes ménopausées pendant 5 ans a été proposée par Amgen. Chargé d'études comparatives avec le leader du marché Fosamax (traitement standard actuel de l'or) pour l'ostéoporose démontrer l'innocuité et l'efficacité supérieure de profil pour FDP. Chez les patients atteints de cancer des os, la comparaison directe avec Zometa montré quelques advantags pour denosumab dans une étude, mais des résultats similaires dans un second procès. Un essai comparatif troisième est en cours et de nets avantages par rapport Zometa sont attendus.Les études cliniques indiquent clairement l'efficacité du médicament actif versus placebo chez des études à long terme en double aveugle. Le médicament actif a été injecté à 60 mg par voie sous-cutanée tous les 6 mois. Une étude de phase III chez 7.868 patients post Homme ostéoporose ménopausique (tranche d'âge 60-90 ans) traités pendant 3 ans (DB, contrôle placebo, randomisée), denosumab réduisait le risque de fractures de 68% par rapport au placebo. Il n'y avait pas d'augmentation du risque de cancer, troubles cardiovasculaires, des infections graves chez le groupe traité. Dans une autre étude de phase III chez les hommes bénéficiant d'une thérapie de privation androgénique du cancer de la prostate (DB, randomisé, de contrôle placebo, n = 734 dans chaque groupe) ont été traités pendant 2 à 3 ans (60 mg sc tous les 6 mois). La densité minérale osseuse a augmenté dans le groupe traité alors qu'il diminue dans le groupe placebo. Les différences sont significatives après 1 mois et est resté pendant l'étude à tous les temps.

Il y avait une incidence plus élevée dans le groupe traité: des infections de la peau (cellulite) des femmes et des cataractes chez les hommes. Autres événements indésirables comme les décès, les complications des effets CV, le cancer, les fractures liées. infections et hypersensibilité au médicament était comparable dans les 2 groupes.
 
Diapos FDA  
 
 

YouTube Video

RANK Pathway

La voie de rang a été découvert par les scientifiques wayback Amgen en 1995 et des documents de référence publié dans la revue Nature et Cell en 1997 avec le clonage et la description. Un inhibiteur naturel Osteoprotegerin OPG a été identifié et inscrit l'essai clinique suivi de sa fraction Fc. La première étude clinique de denosumab a été publié en 2004. Amgen RANKL scientifiques établis en tant que régulateur des ostéoclastes et la voie RANK ligand est essentiel pour la formation osseuse.

RANK / RANKL Pathway Jalons historiques
Image gracieusement fournie par Amgen


RANKL (Receptor Activator pour k facteur nucléaire B ligand) surproduction joue un rôle important dans la pathogenèse de l'ostéoporose, l'arthrite rhumatoïde, système immunitaire et certains cancers. L'inhibition de RANKL, à son tour entraîne l'inhibition de la formation des ostéoclastes, la fonction et la survie.

RANK / RANKL Pathway Description
Source: http://cellbiology.med.unsw.edu.au/units/medicine/REbone02.htm

 

Les fonctions des ostéoclastes

Ostéoclastes jouent un rôle important dans la perte osseuse au cours de la ménopause et après la thérapie d'ablation d'hormones, ce qui entraîne Thining osseuse et une prédisposition accrue aux fractures après les chutes chez les personnes âgées.

Image / Diapositives


http://cancergrace.org/cancer-101/files/2009/04/denosumabandimmunity.jpg

Denosumabandimmunity
Cultures de cellules ostéoclastes
 
Ostéoclastes activés
 
 


Indications pour Denosumab


FDA
Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique

EMA

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique
Traitement de la perte osseuse chez les patients subissant une ablation hormonale pour cancer de la prostate

Données supplémentaires obligatoires

Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique
Traitement et la prévention de la perte osseuse chez les patients subissant une ablation d'hormones pour le cancer du sein
Prévention de la perte osseuse chez les patients subissant une ablation hormonale pour cancer de la prostate


Future Indications

Polyarthrite rhumatoïde
L'arthrite psoriasique
Myélome multiple
Cancer des os
Métastase du cancer Prévention
 

Amgen Capitalisation boursière

Amgen a été la société de biotechnologie les plus prisés en 2007 avec une capitalisation boursière de 100 milliards de dollars. Sa valeur de marché est tombée à près de 46 milliards de dollars l'an dernier en raison de mesures de réglementation par la FDA (Black Box en garde et réduction de la dose et les restrictions) et d'entrée sur le marché des EPO biosimilaires en Europe, résultant en près de 30% de perte de chiffre d'affaires de ses marques de l'OEB. Attentes élevées des Denosumab ont relancé la valeur de marché d'Amgen à plus de 63 $
de dollars et est la société de biotechnologie les plus prisés, avec des ventes annuelles de 15 milliards de dollars en 2008.

Amgen marque Enbrel a été la meilleure vente de produits biologiques en 2008 et est susceptible de conserver la position en 2009.


Actuelles du marché pour l'ostéoporose


YouTube Video


IMS Health estime que le marché 2008 ostéoporose à 8,4 milliards de dollars. Le leader du marché en 2008 était de Glaxo / Roche Boniva avec des ventes de 2,67 milliards de dollars, suivi par le Fosamax, avec des ventes de plus de 1,55 milliard de dollars (expiration du brevet) et P & G Actonel 1,2 milliard de dollars. Il ya 10 millions de patients souffrant d'arthrose aux Etats-Unis (8 millions de femmes, 2 millions d'hommes) et 34 millions ont une faible masse osseuse et un risque accru d'ostéoporose.

Prévision du marché pour Denosumab (rapport intégral)


Glaxo a acquis les droits de commercialisation pour l'Europe et les marchés BRIC, pour un total de 120 millions de dollars. Les prévisions actuelles du marché est en pointe des ventes de plus de 5 milliards de dollars de ventes annuelles dans 5-7 ans après le lancement et la traversée des ventes 1 milliard de dollars la deuxième année complète après le lancement aux Etats-Unis et en Europe. Il est basé sur un prix de vente de  $ 825 par injection au taux de deux fois par an. Elle suppose l'approbation de la FDA et l'EMEA pour toutes les indications et nouvelles indications ajoutés au cours du cycle de vie protégées par un brevet du médicament. Les projections pour le pire des cas sont inclus. Il ya 10 millions de patients aux États-Unis avec l'ostéoporose et jusqu'à 45 millions sont à risque. Le besoin médical non satisfait et la forte demande indique supplément de prix pour le médicament en comparaison à 100 $ par mois pour les traitements actuels de l'ostéoporose. L'événement mai être similaire au changement de paradigme dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, avec la commercialisation des inhibiteurs du TNF. Denosumab élargira le marché de l'ostéoporose.

Denosumab (Prolia, Amgen) Les concurrents

Actuellement, il ya
 
5 bisphosphonates 2 IV et 3 po
1 oestrogènes agonistes / antagonistes
1 PTH analogiques
3 calcitonines 1 LC, 2po
 

Reclast

L'acide zolédronique (commercialisé sous le Reclast / Aclasta et Zometa par Novartis) est un médicament qui fonctionne par bisphosphonate ostéoclastes inhibant la résorption osseuse médiée, ralentissant la dégradation de l'os pour aider à réduire le risque de fractures. Reclast 5 mg a été approuvée par la FDA en 2007 comme un traitement par voie intraveineuse annuelle de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées et pour le traitement de la maladie osseuse de Paget. En 2008, Reclast a été approuvé pour le traitement de l'ostéoporose chez les hommes et, en 2009, il a été approuvé pour le traitement et la prévention de l'ostéoporose induite par les glucocorticoïdes chez les patients devraient être "en glucocorticoïdes pendant au moins 12 mois. Zometa a été approuvé par la FDA en 2001 pour le traitement de l'hypercalcémie d'origine maligne, le myélome multiple, et en conjonction avec un traitement antinéoplasique standard chez les patients tumeurs solides avec métastases osseuses documentées.
A partir d'avril 2007 jusqu'au 17 Février 2009, la FDA Adverse Event Reporting System (SADR) a reçu 24 cas évaluables après commercialisation d'une insuffisance rénale et une insuffisance rénale aiguë associée à l'utilisation de Reclast. L'utilisation de l'acide zolédronique est associée à des symptômes pseudo-grippaux (fièvre, nausées, vomissements) et de rares cas d'os sévère, douleurs musculaires ou articulaires et la fibrillation auriculaire. Il ya une grande base de données de sécurité de 1,5 million de patients cancéreux traités par Zometa.
Le coût d'une solution pour perfusion 5mg/100 ml (15 minutes) une fois par année de traitement est de 1300 $. Les ventes de Zometa et Reclast tel que rapporté par Novartis   étaient 1,38 milliard de dollars et près de 100 millions de dollars   respectivement en 2008. Dans une étude clinique d'envergure en 7700 chez les femmes ménopausées (double aveugle, placebo, randomisée,   3 années de traitement, 5 mg/100 ml perfusion annuelle)   le médicament actif réduit le risque de fractures vertébrales de 70% et de fractures de la hanche de 41%. Ces réductions ont été maintenus pendant 3 ans de traitement. La densité minérale osseuse a augmenté de 6% vs groupe placebo de contrôle (NEJM Mai 3, 2007, dossier de la FDA, l'EMEA Review). Novartis prétend que plus de 425.000 patients ont été traités au Reclast. Les ventes au 1 trimestre 2009 étaient de 40 millions de dollars qui indique un démarrage en force sur le marché de l'ostéoporose.
Actonel (Procter & Gamble / Sanofi Aventis)

Fosamax (Merck) et Generics




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Osteoporosis Books and Monographs


Osteoporosis

http://astore.amazon.com/maggonknols-20?_encoding=UTF8&node=3








Monoclonal Antibody Guide

Nomenclature
 
 

Monoclonal Antibody Knols


Monoclonal Antibodies Gold Rush

 
 
Tanezumab (Pfizer ) Review: Chronic Pain Relief




French
 
Le Ipilimumab (BMS): un remède magique contre le mélanome ?Le Bapineuzumab (Pfizer, J&J, Elan): remède de maladie d'Alzheimer?

Spanish


 © K. Maggon 3/2010

Guide

Common suffix/stem for monoclonal antibodies is ---mab

Prefix      Open
 
     Substem B                    Origin 
 
    --a--                         rat
    --axo-                        rat/mouse
    --e-                           hamster
    --i-                            primate
    --o-                           mouse
    --u-                           human
    --xi-                           chimeric
    -xizu-                         chimeric/humanized
    -zu-                           humanized                 
 
 
Substem A              indicates the target
 
    -b/ba-                        bacterial
    -c/ci-                         cardiovascular
    -f/fu-                         fungal
    -k/ki-                         interleukin
    -l/li-                           immunomodulating
    -n/ne-                        neuro
    -s/so-                        bone
    -tox/toxa-                  toxin
    -t/tu-                        tumor
    -v/vi-                        viral        
 
Examples
 
Denosumab        Deno s  u   mab    is a human monoclonal antibody for the bones.
                                                              
 
 
 
 
 

Denosumab (Prolia, Amgen) Références

  1. Réunion d'information pour du 13 août 2009 Réunion du Comité consultatif sur la santé de la reproduction de la drogue
Avis de la FDA au sujet Denosumab
Amgen renseignements généraux Denosumab.
 
 
2. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al. Denosumab pour la prévention des fractures chez les femmes ménopausées souffrant d'ostéoporose. N Engl J Med 2009; 361:756-765.
 
 
3. Smith MR, Egerdie B, Hernández Toriz N, et al. Denosumab chez les hommes recevant blocage androgénique du cancer de la prostate. N Engl J Med 2009; 361:745-755.
 
 4 .McClung MR, Lewiecki EM, Cohen SB, et al. Denosumab chez les femmes ménopausées ayant une faible densité minérale osseuse. N Engl J Med 2006; 354:821-831.
 
5 .Khosla S, Westendorf JJ, Oursler MJ. Formation osseuse à inverser l'ostéoporose et des fractures de réparation. J Clin Invest 2008; 118:421-428.
 
 
Ellis GK, Bone HG, Chlebowski R, et al. Denosumab essai randomisé chez des patients recevant des inhibiteurs de l'aromatase pour le traitement adjuvant du cancer du sein non métastatique. J Clin Oncol 2008; 26:4875-4882.[Free Full Text]
Miller PD, Bolognese MA, Lewiecki EM, et al. Effet de denosumab sur la densité osseuse et le roulement chez les femmes ménopausées souffrant d'une faible masse osseuse après une longue durée a poursuivi, l'abandon, et le redémarrage de la thérapie: un aveugle randomisée de phase 2 des essais cliniques. Bone 2008; 43:222-229.[CrossRef] [Web of Science] [Medline]
 
6.Une étude de l'activateur de récepteurs biologiques du facteur nucléaire-B ligand inhibitor, Denosumab chez les patients atteints du myélome multiple ou de métastases osseuses de cancer du sein
 
Jean-Jacques Body1, Thierry Facon2, Robert E. Coleman 3, Allan Lipton4, Filip Geurs1, Michelle Fan5, Donna Holloway5, Mark C. Peterson 5 et Pirow J. Bekker 5 Clinical Cancer Research Vol. 12, 1221-1228, Février 2006
 
 
 
7.Active-Controlled Randomized Phase II Study of Denosumab L'efficacité et la tolérance chez des patients avec cancer du sein lié Métastases osseuses
 
Allan Lipton, Guenther G. Steger, Jazmin Figueroa, Cristina Alvarado, Philippe Solal-Céligny, Jean-Jacques Body, Richard de Boer, Rossana Berardi, le père Gascon, Katia S. Tonkin, Robert Coleman, HG Alexander Paterson, Mark C. Peterson , Michelle Fan, Amy Kinsey, Susie juin
 
À l'origine publié en tant que JCO Early Release 10.1200/JCO.2007.11.8604 le 4 Septembre 2007
 
Journal of Clinical Oncology, vol 25, n ° 28 (Octobre 1), 2007: pp. 4431-4437
 
 
 
8 Denosumab effets sur le traitement des dommages structurels, la densité minérale osseuse et le remodelage osseux dans la polyarthrite rhumatoïde: une période de douze mois, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlé contre placebo de phase II d'essais cliniques.
 
 
Arthritis Rheum. 2008 Mai, 58 (5) :1299-309. commentaires dans
 
 
 
9. Delmas PD. Clinique potentiel de l'inhibition de RANKL pour la gestion de l'ostéoporose post-ménopausique et d'autres maladies osseuses métaboliques. J Clin Densitom 2008; 11:325-338.[CrossRef] [Web of Science] [Medline]
10 Bone HG, Bolognese MA, Yuen CK, et al. Effets de denosumab sur la densité minérale osseuse et le remodelage osseux chez les femmes ménopausées. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:2149-2157.[Free Full Text]
11. Lewiecki EM, Miller PD, McClung MR, et al. Un traitement de deux ans avec denosumab (AMG 162) dans une étude randomisée de phase 2 chez des femmes ménopausées ayant une faible DMO. J Bone Miner Res 2007; 22:1832-1841.[CrossRef] [Web of Science] [Medline]

12. Miller PD, Bolognese MA, Lewiecki EM, et al. Effet de denosumab sur la densité osseuse et le roulement chez les femmes ménopausées souffrant d'une faible masse osseuse après une longue durée a poursuivi, l'abandon, et le redémarrage de la thérapie: un aveugle randomisée de phase 2 des essais cliniques. Bone 2008; 43:222-229.[CrossRef] [Web of Science] [Medline]

13. Breitstein J. Le D-Men MAB. Pharmaceutical Executive. Octobre 2008.

14. Pageau SC. Denosumab. Acm 1:3,210-215 2009.

15. Http://wwwext.amgen.com/media/media_pr_detail.jsp?releaseID=1320684
 
Régénérée Bone Tissue Image NIAMS Galerie ID 00186
 
La biotechnologie, des produits biologiques Knols Liens directs

 
 




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  1. Anonyme3 avril 2021 à 07:14

    Je suis sur des sites de blog depuis un certain temps maintenant et aujourd'hui, je sentais que je devais partager mon histoire car j'étais aussi une victime. J'ai eu le VIH pendant 6 ans et je n'ai jamais pensé que j'aurais un jour un remède que j'avais et cela m'a empêché de me marier avec l'homme avec qui je devais me marier, même après 2 ans de relation, il a rompu avec moi quand il a découvert que j'étais séropositif. J'ai donc appris à connaître le Dr Itua sur le site de blog qui a traité quelqu'un et la personne a raconté comment elle avait été guérie et lui ai donné les coordonnées, j'ai contacté le Dr Itua et il l'a confirmé et j'ai décidé d'essayer aussi. et utiliser sa phytothérapie c'est ainsi que mon fardeau s'est terminé complètement. Mon fils aura bientôt 2 ans et je suis reconnaissant envers Dieu et reconnaissant à son médicament aussi. Le Dr Itua peut également guérir la maladie suivante… Maladie d'Alzheimer, maladie de Bechet, maladie de Crohn, maladie de Parkinson, schizophrénie, cancer du poumon, cancer du sein, colo -Cancer rectal, cancer du sang, cancer de la prostate, siva.Fatal Insomnie familiale Facteur V Leiden Mutation, épilepsie Maladie de Dupuytren, Tumeur desmoplasique à petites cellules rondes Diabète, maladie cœliaque, maladie de Creutzfeldt – Jakob, angiopathie amyloïde cérébrale, ataxie, arthrite, amyotrophie Scoliose latérale, fibromyalgie, toxicité fluoroquinolone
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